Triumeq 5mg/60mg/30mg Comp Dispers. 90

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8) L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8) qui présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée, ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Il n'est pas possible d'un point de vue clinique de déterminer si une réaction d'hypersensibilité avec Triumeq est liée à l'abacavir ou au dolutégravir. Les réactions d'hypersensibilité ont été observées plus fréquemment avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée. Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible. Par conséquent, les recommandations suivantes doivent toujours être respectées : - Le statut HLA-B5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement. - Un traitement par Triumeq ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir. - Le traitement par Triumeq doit être immédiatement arrêté si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction immédiate menaçant le pronostic vital. L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. - Après l'arrêt du traitement par Triumeq lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité, Triumeq ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être réintroduit. - La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès. - Afin d'éviter toute reprise d'abacavir et de dolutégravir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Triumeq. Description clinique des réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez moins d'1% des patients traités par le dolutégravir au cours des études cliniques ; celles-ci étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois par des atteintes d'organes, comme des atteintes hépatiques sévères. Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement. La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (" Description de certains effets indésirables "), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite. Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d'hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction d'un traitement par l'abacavir (voir rubrique 4.8 " Description de certains effets indésirables "). La reprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Atteinte hépatique La tolérance et l'efficacité de Triumeq n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sous-jacents significatifs. Triumeq n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé. Patients atteints d'une hépatite chronique B ou C Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments. Triumeq contient de la lamivudine, qui est une substance active contre l'hépatite B. L'abacavir et le dolutégravir ne présentent pas cette activité. La lamivudine utilisée en monothérapie n'est généralement pas considérée comme un traitement adéquat de l'hépatite B, le risque de développement d'une résistance du virus de l'hépatite B étant élevé. Si Triumeq est utilisé chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est, par conséquent, généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques. Si le traitement par Triumeq est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB), il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB, car l'arrêt de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite. Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à Cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement. Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au début du traitement par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. (Voir la précédente rubrique " Patients atteints d'une hépatite chronique B ou C " et voir également la rubrique 4.8). Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH. Evènements cardiovasculaires Bien que les données disponibles issues d'études cliniques et observationnelles avec l'abacavir présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, plusieurs études suggèrent une augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires (notamment d'infarctus du myocarde) chez les patients traités par abacavir. Par conséquent, la prescription de Triumeq doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie). De plus, des alternatives thérapeutiques aux traitements contenant de l'abacavir doivent être envisagées lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé. Ostéonécrose Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, des bisphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Infections opportunistes Les patients doivent être informés que Triumeq ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH. Résistance à des médicaments L'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients présentant une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase car les données sont insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir. Interactions médicamenteuses La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée en cas d'administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou l'association tipranavir/ritonavir (voir rubrique 4.5). Triumeq ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenants des cations polyvalents. Il est recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces médicaments (voir rubrique 4.5). Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, Triumeq et les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. Si Triumeq est administré à jeun, il est recommandé de prendre les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq (voir rubrique 4.5). Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d'acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée. L'association de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Triumeq ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant du dolutégravir, de l'abacavir, de la lamivudine ou de l'emtricitabine, sauf si un ajustement de la dose de dolutégravir est indiqué en raison d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5). Excipients Triumeq contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Triumeq est un médicament qui contient trois substances actives utilisées pour traiter l'infection par le VIH : l'abacavir, la lamivudine et le dolutégravir. L'abacavir et la lamivudine appartiennent à une classe de médicaments antirétroviraux (médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH) appelée analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI) et le dolutégravir appartient à une classe de médicaments antirétroviraux appelée inhibiteurs d'intégrase (INI).

Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)chez l'enfant pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg.

Avant de prescrire Triumeq à un enfant dont vous avez la charge, votre médecin fera réaliser un dépistage pour détecter s'il est porteur d'un type de gène particulier appelé HLA-B*5701. Triumeq ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs du gène HLA-B*5701. Les patients porteurs de ce gène ont un risque élevé de développer une réaction d'hypersensibilité grave (réaction allergique) s'ils utilisent Triumeq (voir le paragraphe " Réactions d'hypersensibilité " à la rubrique 4).

Triumeq ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre corps et la maintient à un niveau bas. Il augmente également le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globule blanc, important pour aider votre corps à combattre les infections.

Tout le monde ne répond pas au traitement par Triumeq de manière identique. Votre médecin s'assurera régulièrement de l'efficacité du traitement de l'enfant.

• Les substances actives sont le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique correspondant à 5 mg de dolutégravir, 60 mg d'abacavir (sous forme de sulfate) et 30 mg de lamivudine.
• Les autres composants sont : acésulfame de potassium, crospovidone, mannitol (E421), cellulose microcristalline, povidone, cellulose microcristalline silicifiée (cellulose, microcristalline ; silice, colloïdale anhydre), glycolate d'amidon sodique, fumarate de stéaryle sodique, arôme crème de fraise, sucralose, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).
• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé dispersible, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées avec chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'est attendue entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine. Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'uridine diphosphate�glucuronosyltransférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Par conséquent, l'administration concomitante de Triumeq avec d'autres médicaments inhibant l'UGT1A1, l'UGT1A3, l'UGT1A9, le CYP3A4 et/ou la P-gp peut augmenter la concentration plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces transporteurs peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique du dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1). L'absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1). L'abacavir est métabolisé par l'UGT (UGT2B7) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration d'inducteurs (par exemple : rifampicine, carbamazépine et phénytoïne) ou d'inhibiteurs (par exemple : acide valproïque) des enzymes UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait modifier l'exposition à l'abacavir. La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire de l'OCT2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 et MATE2-K). Une augmentation des concentrations plasmatiques de lamivudine induite par le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicament) a été démontrée, cependant celle-ci n'était pas cliniquement significative (voir Tableau 1). Le dolutégravir est un inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1 ; cependant, dans l'analyse d'une étude transversale, les concentrations de lamivudine ont été similaires avec ou sans la co-administration de dolutégravir, indiquant que le dolutégravir n'a pas d'effet sur l'exposition à la lamivudine in vivo. La lamivudine est également substrat du transporteur d'entrée hépatique OCT1. L'élimination par voie hépatique jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses induites par l'inhibition de l'OCT1 sont peu susceptibles d'être cliniquement significatives. Bien que l'abacavir et la lamivudine soient des substrats de la BCRP et de la P-gp in vitro, il est peu probable que les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement pertinent sur les concentrations de lamivudine ou d'abacavir étant donné leurs biodisponibilités absolues élevées (voir rubrique 5.2). Effet du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la P-gp (pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2). In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE1) a été observée chez des patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l'OCT2 et/ou de MATE1 (par exemple : fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1). In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d'anions organiques (OAT)1 et OAT3. Compte tenu de l'absence d'effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3. In vitro, l'abacavir a montré un potentiel à inhiber le CYP1A1 et un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4. L'abacavir est un inhibiteur de MATE1 ; les conséquences cliniques ne sont pas connues.

In vitro, la lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques ne sont pas connues. Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux. Tableau des interactions Les interactions entre le dolutégravir, l'abacavir, la lamivudine et les médicaments co-administrés sont listées dans le tableau 1 (le symbole " ↑ " indique une augmentation, le symbole " ↓ " indique une diminution, le symbole " ↔ " indique une absence de modification ; " ASC " signifie l'aire sous la courbe concentration/temps ; " Cmax " signifie la concentration maximum observée, " Cτ " signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Le tableau ci-dessous n'est pas exhaustif, cependant il est représentatif des classes étudiées. Tableau 1 : Interactions médicamenteuses Médicaments par classe thérapeutique Effets sur la concentration des médicaments : pourcentage moyen de variation (%) Recommandations concernant la co-administration Médicaments antirétroviraux Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) Étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  71% Cmax  52% C  88% Étravirine  (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés diminue la concentration plasmatique du dolutégravir. La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour chez les patients traités avec l'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration d'étravirine sans inhibiteur de protéase boosté (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Lopinavir+ritonavir+étravirine/ Dolutégravir Dolutégravir  ASC  11% Cmax  7% C  28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirine  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Darunavir+ritonavir+étravirine/ Dolutégravir Dolutégravir  ASC  25% Cmax  12% C  36% Darunavir  Ritonavir  Etravirine  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Éfavirenz/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  57% Cmax  39% C  75% Éfavirenz  (témoins historiques) (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec l'éfavirenz. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration d'éfavirenz (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Névirapine/Dolutégravir Dolutégravir  (non étudié, la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec l'éfavirenz du fait de l'induction) L'administration concomitante avec la névirapine peut diminuer la concen�tration plasmatique du dolutégravir par induction enzymatique et n'a pas été étudiée. L'effet de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir est probablement similaire, ou inférieur, à l'effet de l'éfavirenz. La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la névirapine. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration de la névirapine (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Rilpivirine Dolutégravir  ASC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirine  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs) Ténofovir Dolutégravir  ASC  1% Cmax  3% Cτ  8% Ténofovir  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Triumeq est administré en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Emtricitabine, didanosine, stavudine, zidovudine. Interaction non étudiée. L'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée en association avec des médicaments contenant de l'emtricitabine, car la lamivudine (contenue dans Triumeq) et l'emtricitabine sont tous deux des analogues de la cytidine (c'est-à-dire qu'il existe un risque d'interactions intracellulaires (voir rubrique 4.4)) Inhibiteurs de protéase Atazanavir/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  91 % Cmax  50 % Cτ  180 % Atazanavir  (témoins historiques) (inhibition des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Atazanavir+ ritonavir/ Dolutégravir Dolutégravir  ASC  62% Cmax  34% C  121% Atazanavir  Ritonavir  Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Tipranavir+ritonavir/ Dolutégravir Dolutégravir  ASC  59% Cmax  47% C  76% Tipranavir  Ritonavir  (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec l'association tipranavir+ritonavir. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration de l'association tipranavir+ritonavir (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2).

Fosamprénavir+ritonavir/ Dolutégravir Dolutégravir ASC  35% Cmax  24% C  49% Fosamprenavir Ritonavir  (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) L'association fosamprénavir+ritonavir entraîne une diminution de la concentration du dolutégravir ; mais d'après les données limitées disponibles, cette association n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité dans les études de phase III. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Lopinavir+ritonavir/ Dolutégravir Lopinavir+ritonavir/ Abacavir Dolutégravir  ASC  4% Cmax  0% C24 6% Lopinavir  Ritonavir  Abacavir ASC  32% Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Darunavir+ritonavir/ Dolutégravir Dolutégravir  ASC  22% Cmax  11% C  38% Darunavir  Ritonavir  (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Autres médicaments antiviraux Daclatasvir/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  33% Cmax  29% C  45% Daclatasvir  Le daclatasvir n'a pas modifié de façon cliniquement significative la concentration plasmatique du dolutégravir. Le dolutégravir n'a pas modifié la concentration plasmatique du daclatasvir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Médicaments anti-infectieux Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Abacavir Triméthoprime/sulfaméthoxazole (Cotrimoxazole)/Lamivudine (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/dose unique de 300 mg) Interaction non étudiée. Lamivudine: ASC 43% Cmax 7% Triméthoprime : ASC  Sulfaméthoxazole: ASC  (Inhibition du système de transport cationique organique) Aucune adaptation posologique de Triumeq n'est nécessaire, sauf chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Antimycobactériens Rifampicine/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  54% Cmax  43% C  72% (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la rifampicine. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration de la rifampicine (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Rifabutine Dolutégravir  ASC  5% Cmax  16% Cτ  30% (induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Anticonvulsivants Carbamazépine/Dolutégravir Dolutégravir  ASC  49% Cmax  33% C  73% La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec la carbamazépine. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration de la carbamazépine (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Phénobarbital/Dolutégravir Phenytoïne/Dolutégravir Oxcarbazépine/Dolutégravir Dolutégravir (non étudiée ; une diminu�tion est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A; la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec ces inducteurs métaboliques. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration de ces inducteurs métaboliques (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l'histamine) Ranitidine Interaction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Cimétidine Interaction non étudiée. Interaction cliniquement significative peu probable. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Cytotoxiques Cladribine/Lamivudine Interaction non étudiée. In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque potentiel de perte d'efficacité de la cladribine en cas d'association de ces deux molécules en pratique clinique. Des données cliniques sont également en faveur d'une possible interaction entre la lamivudine et la cladribine. L'utilisation concomitante de Triumeq et de cladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Opioïdes Méthadone/Abacavir (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/dose unique de 600 mg, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours) Abacavir: ASC  Cmax 35% Méthadone: CL/F 22% L'adaptation de la posologie de la méthadone n'est probablement pas nécessaire chez la plupart des patients ; une nouvelle titration de la méthadone peut occasionnellement s'avérer nécessaire. Rétinoïdes Composés rétinoïdes (ex : isotrétinoïne) Interaction non étudiée. Interaction possible (avec l'abacavir) en raison de la voie d'élimination commune par l'alcool déshydrogénase. Les données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique. Divers Alcool Ethanol/Dolutégravir Ethanol/Lamivudine Interaction non étudiée. (Inhibition de l'alcool déshydrogénase) Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Ethanol/Abacavir (dose unique de 0,7 g/kg / dose unique de 600 mg) Abacavir: ASC  41% Ethanol: ASC  Sorbitol Solution de sorbitol (3,2 g ; 10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine Dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine : Lamivudine: ASC  14% ; 32% ; 36% Cmax  28% ; 52% ; 55% La co-administration chronique de Triumeq avec des médicaments contenant du sorbitol ou d'autres polyols à action osmotique ou alcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, des contrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent être envisagés. Inhibiteurs des canaux potassiques Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine)/Dolutégravir Fampridine  La co-administration avec le dolutégravir peut provoquer des convulsions en raison de l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine via l'inhibition du transporteur OCT2 ; la co-administration n'a pas été étudiée. La co-administration de fampridine avec Triumeq est contre�indiquée (voir rubrique 4.3). Antiacides et compléments alimentaires Antiacides contenant du magnésium et de l'aluminium /Dolutégravir Dolutégravir  ASC  74% Cmax  72% (complexe se liant aux ions polyvalents) Les antiacides à base de magnésium/aluminium doivent être pris à distance de Triumeq (au moins 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq).

Suppléments en calcium /Dolutégravir Dolutégravir  ASC  39% Cmax  37% C24  39% (complexe se liant aux ions polyvalents) - Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, Triumeq et les suppléments ou compléments multivitaminés contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. - Si Triumeq est pris à jeun, ces suppléments doivent être pris au minimum 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq. Les réductions mentionnées de l'exposition au dolutégravir ont été observées lors de la prise de dolutégravir et de ces suppléments à jeun. Après la prise de nourriture, les changements de l'exposition suite à la prise concomitante de suppléments contenant du calcium ou du fer ont été modifiés par l'effet de la nourriture, conduisant à une exposition similaire à celle obtenue avec le dolutégravir administré à jeun. Suppléments en fer /Dolutégravir Dolutégravir  ASC  54% Cmax  57% C24  56% (complexe se liant aux ions polyvalents) Compléments multivitaminés (contenant du calcium, du fer et du magnésium) /Dolutégravir Dolutégravir  ASC  33% Cmax  35% C24  32% Corticostéroïdes Prednisone Dolutégravir  ASC  11% Cmax  6% Cτ  17% Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Antidiabétiques Metformine/Dolutégravir Metformine  Dolutégravir  En cas de co�administration avec le dolutégravir 50 mg une fois par jour : Metformine ASC  79% Cmax  66% En cas de co�administration avec le dolutégravir 50 mg deux fois par jour : Metformine ASC  145 % Cmax  111% Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l'initiation et à l'arrêt de l'administration concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie. Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée en cas de co-administration avec dolutégravir en raison d'un risque accru d'acidose lactique lié à l'augmentation de la concentration de la metformine (voir rubrique 4.4).

Produits de phytothérapie Millepertuis/Dolutégravir Dolutégravir (non étudiée ; une diminution est attendue du fait de l'induction des enzymes UGT1A1 et CYP3A ; la diminution de l'exposition devrait être similaire à celle observée avec la carbamazépine) La posologie recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas de prise concomitante avec le millepertuis. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir doit être administré, environ 12 heures après Triumeq, pendant la durée de la co-administration du millepertuis (une formulation séparée de dolutégravir est disponible pour cet ajustement de dose, voir rubrique 4.2). Contraceptifs oraux Éthinylestradiol (EE) et norelgestromine (NGMN)/Dolutégravir Effet du dolutégravir : EE  ASC  3% Cmax  1% Effet du dolutégravir : NGMN  ASC  2% Cmax  11% Le dolutégravir n'a pas d'effet pharmacodynamique sur l'hormone lutéinisante (LH), l'hormone folliculo�stimulante (FSH) et la progestérone. Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec Triumeq. Antihypertenseur Riociguat/Abacavir Riociguat  In vitro, l'abacavir inhibe le CYP1A1. L'administration concomitante d'une dose unique de riociguat (0,5 mg) à des patients VIH recevant Triumeq a conduit à une ASC(0-∞) du riociguat environ trois fois plus élevée comparée à l'ASC(0-∞) historique du riociguat rapportée chez des sujets sains. Il peut être nécessaire de réduire la dose de riociguat. Consultez l'information produit du riociguat afin de connaître les recommandations posologiques. Population pédiatrique Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, reliés au dolutégravir et à l'association abacavir/lamivudine ont été des nausées (12%), des insomnies (7%), des sensations vertigineuses (6%) et des céphalées (6%). La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d'une réaction d'hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés. L'effet indésirable le plus sévère, relié au traitement par le dolutégravir et l'association abacavir/lamivudine, observé chez des patients, a été une réaction d'hypersensibilité caractérisée notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et le paragraphe " Description de certains effets indésirables " dans cette rubrique). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables avec les composants de Triumeq, issus des études cliniques et des données après commercialisation, sont listés dans le tableau 2 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à l'association dolutégravir + abacavir/lamivudine issus d'une analyse des données groupées : des études cliniques de phase IIb à IIIb ou après commercialisation ; et des effets indésirables liés au traitement par dolutégravir, abacavir et lamivudine, observés au cours des études cliniques et après commercialisation, lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres antirétroviraux. Fréquence Effet indésirable Affections hématologiques et du système lymphatique : Peu fréquent : Neutropénie, anémie, thrombocytopénie Très rare : érythroblastopénie Fréquence indéterminée : anémie sidéroblastique Affections du système immunitaire : Fréquent : hypersensibilité (voir rubrique 4.4) Peu fréquent : syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique 4.4) Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : anorexie Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hyperglycémie Très rare : acidose lactique Affections psychiatriques : Très fréquent : Insomnie Fréquent : rêves anormaux, dépression, anxiété, cauchemars, troubles du sommeil Peu fréquent : Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique), attaque de panique Rare : suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique) Affections du système nerveux : Très fréquent : Céphalées Fréquent : sensations vertigineuses, somnolence, léthargie Très rare : neuropathie périphérique, paresthésie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Fréquent : toux, symptomatologie nasale Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausées, diarrhées Fréquent : vomissements, flatulences, douleur abdominale, douleur abdominale haute, distension abdominale, gêne abdominale, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie Rare : pancréatite Affections hépatobiliaires : Fréquent : Elévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) Peu fréquent : hépatite Rare : Insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la bilirubine Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : rash, prurit, alopécie Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires (dont myalgie) Rare : rhabdomyolyse Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Très fréquent : Fatigue Fréquent : asthénie, fièvre, malaise Investigations : Fréquent : Elévation de la créatine phosphokinase (CPK), augmentation du poids Rare : Elévation de l'amylase Description de certains effets indésirables Réactions d'hypersensibilité L'abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d'hypersensibilité, qui ont été plus fréquemment observées avec l'abacavir. Les réactions d'hypersensibilité observées pour chacun de ces médicaments présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Le délai d'apparition de ces réactions a été généralement de 10 à 14 jours, que ce soit pour les réactions associées à l'abacavir ou au dolutégravir, bien que les réactions liées à l'abacavir puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Le traitement par Triumeq doit être arrêté immédiatement si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la clinique. Le traitement par Triumeq, ou par tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être réintroduit. Se référer à la rubrique 4.4 pour plus de détails concernant la prise en charge du patient en cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité avec Triumeq. Hypersensibilité au dolutégravir Les symptômes ont inclus des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois des dysfonctionnements d'organe, comme des atteintes hépatiques sévères. Hypersensibilité à l'abacavir Les signes et symptômes associés à une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D'autres symptômes évocateurs d'une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire. Effets divers Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie. Affections du système nerveux / Affections psychiatriques Céphalées, paresthésie. Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie. Affections hépatobiliaires Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique. Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase. Affections du rein et des voies urinaires Elévation de la créatinine, insuffisance rénale. Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals. La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir). Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4). Ostéonécrose Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4). Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4). Anomalies biologiques Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 96 semaines. Dans l'étude SINGLE, une variation moyenne de 12,6 µmol/L par rapport à l'inclusion a été observée à l'issue des 96 semaines de traitement. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire. Des élévations asymptomatiques de la créatine phosphokinase (CPK), principalement associées à une activité physique, ont également été rapportées lors du traitement par le dolutégravir. Infection concomitante par le virus de l'hépatite B ou C Des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de phase III du dolutégravir, sous réserve que les valeurs à l'inclusion des tests de la fonction hépatique soient inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C était similaire à celui observé chez les patients non co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, bien que les taux d'anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement. Population pédiatrique D'après les données de l'étude IMPAACT 2019 menée auprès de 57 enfants infectés par le VIH-1 (âgés de moins de 12 ans et pesant au moins 6 kg) qui ont reçu les doses recommandées de Triumeq sous forme de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles, il n'y a pas eu d'autres effets indésirables que ceux observés dans la population adulte. Sur la base des données disponibles chez les nourrissons, les enfants et les adolescents traités avec du dolutégravir en association avec d'autres antirétroviraux, il n'y a pas eu d'autres effets indésirables identifiés que ceux observés dans la population adulte. Les formulations individuelles de l'abacavir et de la lamivudine ont été étudiées séparément et en association, associé à un traitement antirétroviral, chez des patients pédiatriques infectés par le VIH, naïfs de tout traitement antirétroviral, et préalablement traités par des antirétroviraux (les données disponibles sur l'utilisation de l'abacavir et de la lamivudine chez le nourrisson de moins de trois mois sont limitées). Aucun type d'effet indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux observés dans la population adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9 Surdosage A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine. Une prise en charge complémentaire selon l'indication clinique ou telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en Triumeq. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

• si l'enfant dont vous avez la charge est allergique (hypersensible) au dolutégravir, à l'abacavir (ou à n'importe quel autre médicament contenant de l'abacavir) ou à la lamivudine, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Triumeq peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né lié au dolutégravir. Chez les femmes enceintes traitées par abacavir, un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né. Chez les femmes enceintes traitées par lamivudine, un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de cette association triple pendant la grossesse. Deux études observationnelles à grande échelle sur les issues de grossesse (plus de 14 000 grossesses) menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini, ainsi que d'autres sources, n'indiquent pas d'augmentation du risque d'anomalies de fermeture du tube neural après une exposition au dolutégravir. L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfants vivants (0,05 à 0,1%). Les données de l'étude Tsepamo ne montrent pas de différence significative de la prévalence des anomalies de fermeture du tube neural (0,11%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 9 400 expositions) par rapport à celles ayant pris des traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception (0,11%), ou par rapport aux femmes n'étant pas infectées par le VIH (0,07%). Les données de l'étude Eswatini montrent la même prévalence d'anomalies de fermeture du tube neural (0,08%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 4 800 expositions), que chez les nourrissons nés de femmes n'étant pas infectées par le VIH (0,08%). Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux (APR) sur plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par dolutégravir pendant le premier trimestre, plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par abacavir pendant le premier trimestre et plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par lamivudine pendant le premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures avec le dolutégravir, la lamivudine ou l'abacavir par rapport au taux de base ou aux femmes infectées par le VIH. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées issues de l'APR (moins de 300 expositions pendant le premier trimestre) sur l'utilisation de dolutégravir + lamivudine + abacavir chez la femme enceinte. Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique 5.3). Dans l'espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le passage placentaire de l'abacavir et/ou de ses métabolites a été démontré dans l'espèce humaine. Le passage placentaire de la lamivudine a été démontré dans l'espèce humaine. On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés. Les études effectuées chez l'animal avec l'abacavir ont mis en évidence une toxicité sur l'embryon et le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins. Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont mis en évidence une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez les lapins, mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). L'abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et l'abacavir s'est révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Dysfonctionnement mitochondrial Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4). Allaitement Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons. L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain. Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de moins de trois mois. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH. Fertilité Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

Votre médecin décidera de la dose appropriée de Triumeq pour l'enfant dont vous avez la charge, en fonction du poids de l'enfant.

Si l'enfant dont vous avez la charge pèse moins de 14 kg, Triumeq n'est pas adapté à l'enfant, car on ignore si Triumeq est sûr et efficace. Votre médecin pourra prescrire les composants séparément pour l'enfant.

Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.

Les comprimés dispersibles doivent être dispersés dans l'eau potable. Les comprimés doivent être entièrement dispersés avant d'être avalés. Ne pas mâcher, couper ou écraser les comprimés.